剧情延续《人类消灭计划3》之后。逃离贩毒集团的阿德拉和胡安抵达美国得克萨斯州，开始了新的生活。胡安在塔特家族的牧场找到工作，很快就得到了族长凯文的赏识，但这也引起了凯文的儿子德林的嫉妒心。然而，在一年一度的“清除计划”结束的次日早上，一个地下组织意图继续屠杀，使整个美国陷入混乱。塔特一家，包括德林的妻子和妹妹，也受到了波及，迫使他们联手对抗暴徒，寻找逃生的办法进入仅有六小时的开放边境墨西哥。