本片根据美国作家丹尼斯·莱恩（Dennis Lane）的畅销小说改编。故事发生在1954年，联邦探员泰瑞（莱昂纳多·迪卡普里奥饰）和他的搭档查理（马克·卢夫洛饰）前往波士顿附近的禁闭岛精神病犯监狱，调查一起离奇的失踪案。在那个安全控制森严的环境中，女囚瑞秋（艾玛·莫妮莫尔饰）成功逃离了牢房，并藏身于孤岛的某处。泰瑞怀疑监狱的心理医生约纳斯（本·金斯利饰）掩盖了一些秘密，并向查理透露他真正上岛的目的是为了找到曾纵火烧死他妻子德里斯的官员，同时揭露了政府利用精神病犯进行不道德实验的行为。然而，随着调查的深入，真相变得越来越扑朔迷离……