在《边境杀手2》中，距离第一部电影发生的事件已经过去了五年，故事发生在美国德克萨斯州边境的一个小镇上。一群新的恐怖分子组织试图利用贩毒集团偷渡到美国，并策划了一系列的恐怖袭击。同时，在密西西比河附近的一个小镇上，发生了一起神秘的大规模爆炸事件。这次爆炸引发了美墨边境地区的毒品战争升级，政府调派了特工马特·哈珀（迈克尔·贝鲁奇饰）和亚历山德罗（伊德里斯·艾尔巴饰）前来解决问题。