故事背景设定在古代王朝时期的神州国。神秘的玄剑派高手杨逍（张翰饰）与医术高超的李纤红（杨紫饰）原本是情投意合的侠侣，但杨逍为了得到纤红的心，不惜勾结黑帮老大徐无心（陈坤饰）挑拨离间，谎称李纤红背叛派门，导致纤红被迫嫁给杨逍。李纤红无奈离开故乡，来到北方的安宁县谋生。多年过去，纤红成为了一名医术娴熟的大夫，在安宁县广受尊敬。 某天，安宁县发生一起离奇的连环杀人案，正直廉洁的县令刘天明（王凯饰）调查此案时结识了李纤红，并邀请她协助调查。两人在解决案件的过程中默契十足，逐渐发展出了深厚的友情，并逐渐揭开了多年前杨逍陷害李纤红的真相。李纤红北上向皇帝（张涵予饰）请求平反，得到了旧情人杨逍的悔过和帮助。然而，杨逍因一时冲动杀害了纤红，最终被刘天明和李纤红合力消灭。李纤红拒绝了皇权的美差，选择与刘天明一起重返江湖，为百姓解决疑难杂症。