本片是《猫狗大战》系列的续集，故事是在上一部之后的数年发生的。和平的日子再次受到威胁，这次的敌人是Kitty Galore，她是原猫咪间谍组织"喵"的顶级特工，成功偷取了狗狗组织的核心机密。为了报复狗狗组织和人类，她制定了一个恐怖而邪恶的计划，意图控制全世界。面对这个前所未有的致命威胁，猫和狗被迫选择结成同盟，这是历史上第一次发生这样的情况。在由一只猫制造的浩劫中，它们必须不仅拯救自己，还要拯救深爱它们的人类。为了阻止邪恶计划的实施，它们必须发挥出一切生物本能的极致力量。